2024年3月，美国首次在农场饲养的奶牛体内检测到高致病性禽流感H5N1病毒（2.3.4.4b分支）。自此，高致病性H5N1在美国持续蔓延。世卫组织统计显示，2024年全球已有76例人感染H5N1型禽流感病毒，且出现了首例重症病例。病毒不仅在家禽中传播，还存在跨越物种感染甚至传播的潜力，全球公共卫生面临H5N1型禽流感病毒潜在大流行的风险。

北京时间2024年12月31日，西湖大学应急医学研究中心、医学院张泽力团队联合西湖大学生命科学学院吴旭冬团队以及中国农业科学院哈尔滨兽医研究所陈化兰院士团队在《细胞宿主和微生物》（Cell Host & Microbe)杂志发表题为《预存记忆B细胞中发现流感病毒神经氨酸酶广谱抑制抗体》(Identification of a broad inhibition influenza neuraminidase antibody from pre-existing memory B cells)的科研论文。研究团队解析了健康人体针对流感病毒NA的预存抗体和记忆B细胞水平，从预存记忆B细胞中分离到NA广谱抗体，证明广谱抗体靶向NA保守酶活性位点，并且提供广谱免疫保护（包括近期流行的H5N1 2.3.4.4b分支病毒）。这一成果为设计流感广谱疫苗提供了新策略。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(24)00467-0   

团队最新《细胞宿主和微生物》论文截图

三个关键科学问题 方向

每年流感季，流感病毒就像“狡猾的变色龙”，不断变换“外衣”（外膜蛋白），让疫苗难以捉摸。为了应对病毒的频繁变异，我们需要不断接种新的流感疫苗。

流感病毒有两个关键的“武器”，一个是血凝素（HA），它帮助病毒进入细胞，就像一把“钥匙”，打开大门。另一个是神经氨酸酶（NA），它帮助病毒从感染的细胞里逃出来，去感染更多细胞，就像一个“逃生门”。

传统流感病毒及疫苗的研究主要针对HA，但HA非常容易变异，就像一个骗子不断换“面具”，让疫苗认不出来。而NA的变异率低，具有保守的酶活性位点，NA是广谱流感疫苗的理想靶点，但NA的免疫原性以及诱导的免疫保护机制尚未被阐明。研究团队从健康人体针对流感病毒NA预存体液免疫水平的角度出发，提出了三个关键科学问题：

三个关键科学问题

1.健康人体是否存在针对流感病毒NA的预存免疫（包括抗体和记忆B细胞）？

2.流感病毒NA的特异性记忆B细胞库中是否存在广谱反应的B细胞？

3.广谱反应B细胞产生的抗体，是否能提供广谱免疫保护？

研究围绕以上关键科学问题逐步展开。

问题1 准确界定NA预存体液免疫水平

流感的反复感染在人体会形成预存体液免疫。当遇到相同流感毒株时，预存抗体可以直接提供免疫保护；当遇到变异毒株时，预存记忆B细胞被激活，产生针对变异毒株的抗体或者广谱抗体。因此，解析人体针对流感病毒的预存免疫对理解免疫保护和设计广谱流感疫苗有重大意义。

研究团队的研究结果显示，健康成年人中针对N1和N2抑制抗体滴度在17-170之间，个体之间的抗体滴度差异较大。整体来看，N1抑制抗体的滴度高于N2抑制抗体。

针对NA特异性记忆B细胞，研究团队巧妙设计出NA特异性抗原探针。这种探针通过对NA的唾液酸结合位点进行最小程度的突变，减少唾液酸结合能力，同时保留其关键结构特征。这一设计使探针能够精准识别并捕获针对NA的记忆B细胞。研究结果发现，针对NA记忆B细胞大约占总记忆B细胞的0.25%。

图1

问题2 发现NA广谱反应B细胞

从NA特异性记忆B细胞组库中，研究团队发现NA广谱反应B细胞，其产生的抗体可以抑制多种流感病毒的NA（例如：H1N1, H5N1, H3N2, H12N5, H5N8, H6N3）。采用冷冻电镜技术，研究发现广谱抑制抗体精准结合NA保守的酶活性区域，从而抑制病毒复制。这些保守区域就像病毒的“弱点”，即使病毒变异，这些区域也很难改变。

图2

问题3 证明广谱反应B细胞的广谱免疫保护能力

研究团队鉴定出NA广谱抑制抗体 (BImAb)，研究结果发现，该抗体可阻断来自不同流感病毒株（包括最近的牛H5N1）的NA活性。BImAb靶向保守的NA酶口袋保护小鼠免受 H1N1 和 H5N1的感染。

当感染流感病毒（H1N1、H5N1）的小鼠被注射这种抗体后，病毒的复制被有效阻止，小鼠得到了保护。不论是预防还是治疗性使用NA广谱抗体，都能表现出强大的保护效果。

图3

科学意义 结论

以上研究结果明确了健康人体针对流感病毒NA抗原的预存抗体和记忆B细胞水平，解析了健康人体NA预存免疫的特征，发现了预存记忆B细胞来源的广谱抗体。研究提示靶向此类广谱反应的预存记忆B细胞是设计流感广谱疫苗的新策略。

本研究中发现的广谱抗体强效抑制H5N1病毒（2.3.4.4b分支），为预防和治疗人感染H5N1禽流感提供了重要的技术储备。本项目三个研究团队的紧密合作彰显了科研团队在应对新发突发重大传染病防控方面的敏感度和应急响应能力，对于应对H5N1潜在大流行具有重大意义。

西湖大学博士生王鑫、中国农业科学院哈尔滨兽医研究所孔晖晖、西湖大学博士后初炳鑫以及科研助理杨倩为本文的共同第一作者。西湖大学应急医学研究中心、医学院特聘研究员张泽力，西湖大学生命科学学院特聘研究员吴旭冬，中国农业科学院哈尔滨兽医研究所陈化兰院士为本文的共同通讯作者。本项目也得到西湖大学孙仁团队、西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院感染科主任金洁主任的重要支持。项目实施得到西湖大学实验动物中心、流式平台、冷冻电镜平台的支持。本项目获得了国家自然基金委、西湖教育基金会、西湖实验室（生命科学和生物医学浙江省实验室）的资助。

西湖大学疫苗免疫与感染性疾病实验室介绍

西湖大学疫苗免疫与感染性疾病实验室长期从事病毒（SARS-CoV-2，LCMV，HIV和Influenza）感染与免疫研究，重点解析宿主天然免疫及获得性免疫控制病毒感染的机制，聚焦疫苗如何诱导T细胞、B细胞免疫记忆和中和抗体，以及研发新型疫苗。西湖大学应急医学研究中心、医学院张泽力特聘研究员近年来以第一作者或共同第一作者在Cell、Cell Chemical Biology、Plos Pathogen、Journal of Virology等主流期刊上发表多篇学术论文。实验室长期招收博士生、博士后和科研助理，欢迎病毒学、免疫学、生物信息学、结构生物学、单细胞组学等相关专业背景的优秀人才加入我们！

详情见实验室网页：

https://www.westlake.edu.cn/faculty/zeli-zhang.html