“炎症”是一个古老的名词，可追溯到古罗马时期对“红、肿、热、痛、功能丧失”等体征的直观描述。炎症反应可引发诸多系统性重大疾病。在病原微生物感染过程中，宿主的免疫应答会触发炎症相关基因的诱导转录。然而，如果这一防御性机制失去精准调控，将可能转化为“隐形杀手”——过度激活导致的不可逆的机体损伤等免疫病理反应。因此，炎症相关基因表达的时空精确调控，决定了免疫反应最终走向——保护性免疫还是病理损伤。以往研究表明，一类参与哺乳动物胚胎发育的转录因子（SIX家族蛋白）在成体免疫细胞中被特异性失活，但在炎症反应中被再激活，并参与调控炎症相关基因的转录，扮演着“免疫刹车”功能。

2025年7月3日，西湖大学医学院刘自旭团队在期刊Cell Research上发表了题为“Deubiquitinase-dependent transcriptional silencing controls inflammation”的研究论文。该研究系统性阐明了在慢性炎症反应过程中，SIX家族蛋白如何与定位于细胞核的去泛素化酶USP2结合，从而避免被蛋白酶体降解。进一步研究证明了USP2-SIX转录抑制复合物结合于炎症基因特异性启动子区域，实现对炎症反应的精准调控，避免宿主炎症损伤的发生。

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诱导型“免疫刹车”元件的表达通常被认为是在mRNA水平上进行调控，而该研究则揭示了一种未被认知的翻译后修饰的分子调控机制，填补了该领域研究的空白；同时，研究揭示了去泛素化酶直接调控炎症基因转录的新型分子机制，众所周知，转录因子具有不可靶向性成药的特性，这一发现为未来开发特异性靶向SIX家族蛋白的药物、实现精准医疗提供理论基础。

刘自旭实验室2022级博士研究生易宇欣为该论文第一作者。西湖大学刘自旭博士为通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金委、国家重大研发计划、浙江省自然科学基金、西湖大学牧原集团联合研究院等项目资助。

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