炎症反应始于宿主通过模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs）识别病原/损伤相关分子模式（pathogen/damage-associated molecular patterns, PAMPs/DAMPs）。适度且可控的炎症反应对抵御病原入侵至关重要，但过度炎症反应激活的细胞因子风暴是导致宿主组织损伤的主要原因。值得注意的是，在失控状态下，仅少数炎症因子即可引发严重后果。这些发现引出一个关键科学问题：宿主如何精准调控炎症相关基因的表达？据此，西湖大学医学院刘自旭研究员应邀在Cell Press综述期刊Trends in Biochemical Sciences发表了题为“Regulation of inflammatory gene transcription by ubiquitination and deubiquitination”的综述文章。该文系统总结了炎症基因转录调控的最新研究进展，结合相关临床数据探讨了炎症风暴的潜在机制，并基于免疫与炎症反应的调控逻辑，提出了未来研究的方向与思考。

针对炎症反应调控的新思考

炎症反应在抵御病原感染中发挥关键作用，但越来越多的临床证据表明，过度炎症反应是引发病理损伤的主要原因。为此，作者提出关于炎症反应调控的新思考：在静息状态下，无论是异常的免疫激活还是免疫抑制，均需受到严格监控，这一过程在此被定义为“编程性免疫检查”（programmed immune check）（图1i）；在响应病原感染时，宿主会启动免疫重编程机制（reprogramming），以应对病原入侵并适应炎症环境，从而有效清除病原并减轻炎症带来的不良影响（图1i）。然而，一旦失去有效的重编程检查（reprogramming check），炎症反应将会导致慢性炎症、乃至危及生命等后果（图1ii及1iii）。因此，理解急性和慢性炎症条件下维持免疫稳态的分子机制具有极其重要的意义。

图1 示意图展示炎症的发生及其后果

认知转录调控机制的重要性

上述信息引出了一系列重要的科学问题：免疫检查机制在何时启动？作用于何处？鉴于免疫反应的最终效应均依赖于炎症相关基因的表达，因此，基因是否表达、表达水平高低以及表达时机，都将决定炎症反应的发展方向。以往研究普遍认为，炎症反应需要被迅速“和谐”以维持平衡（图2A）。然而，炎症相关基因的表达在组织损伤修复等关键生物学过程中同样发挥着重要作用。此外，临床证据显示，在重症新冠肺炎患者中，仅有少数炎症因子失控即可导致严重后果。这引发了一个关键问题：应对炎症应采取“开源即截流”的策略，还是大禹治水“疏而不堵”的理念？基于此，本文作者强调，解析炎症相关基因表达如何在“一事一议”层面上被时空性地精细调控的分子机制极其关键（图2B）。

图2 示意图展示炎症反应及其调控机制

泛素化在炎症相关基因转录的精确调控中的重要作用

泛素化-去泛素化参与调控几乎所有真核生物的生物学过程，已有研究表明，发生在免疫受体复合物上的泛素化修饰在免疫信号激活过程中发挥关键作用，而去泛素化酶则起到负调控功能（图3）。然而，泛素化-去泛素化如何调控炎症基因的机制，长期以来尚不明确。因此，本文作者重点聚焦于近年来逐渐受到关注的泛素化过程在调控炎症相关基因转录的分子机制及应用前景。

作者以SIX（sine oculis）家族蛋白在精准调控炎症相关基因表达中的作用为例，系统综述了其分子机制。SIX蛋白在胚胎发育过程中具有重要功能。有趣的是，这类蛋白在分化后成体细胞中通常被通过蛋白酶体途径降解而沉默。然而前期研究发现，在炎性条件下，SIX家族蛋白能够在成体免疫细胞中被稳定，并发挥着调控炎症相关基因的转录的关键作用。近期研究进一步揭示，细胞核内的去泛素化酶USP2在响应炎症信号时自身得以稳定，进而发挥稳定SIX蛋白。USP2-SIX复合物可结合特定炎症基因的启动子区域，抑制过度炎症反应，防止“炎症风暴”的发生（图3）。这部分工作为理解炎症相关基因如何实现“精准、动态”调控提供了新的视角。科研进展 | “生存还是毁灭”（To be, or not to be）——西湖大学医学院刘自旭团队阐明精准调控炎症反应的新机制 

图3 泛素化-去泛素化在调控炎症反应中的作用机理

综上，深入探究炎症的发生机制并解码时空维度上的免疫重编程过程，对于理解临床中观察到的“细胞因子风暴”等现象，以及推动相关治疗策略和药物研发，具有重要的指导意义。

原文链接：

https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(26)00008-3

西湖大学医学院刘自旭研究员为本综述论文通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金委、国家重大研发计划、浙江省自然科学基金、西湖大学牧原集团联合研究院等项目资助。刘自旭验室主要从事先天免疫反应与炎症在感染和肿瘤免疫中分子机制的研究。课题组现面向海内外公开招聘博士后、科研助理及博士研究生，欢迎具有免疫学、结构生物学、生物信息学等相关背景的青年学者加入。申请者递送简历到liuzixu@westlake.edu.cn。我们将提供“宽松且严谨”的科研环境。