2024年5月2日，西湖大学徐和平课题组与合作团队于Nature Immunology杂志发表题为"Temporal dynamics and genomic programming of plasma cell fates"的研究论文。研究成果揭示了浆细胞形成的动态调控机制以及TIGIT分子的新功能。

B淋巴细胞识别入侵的病原微生物或者疫苗等抗原后，会被活化然后分化成为抗体分泌细胞，也称之为浆细胞（plasma cells, PCs）。浆细胞是人体内唯一能产生抗体的细胞，其可存活数十年来持续性地分泌抗体。因此，浆细胞的正常形成与长寿存活是体液免疫力的重要基础。当前理论认为在一次免疫反应过程中，脾脏或者淋巴结中的初始B细胞识别抗原后会部分分化成为生发中心（germinal center, GC）B细胞。然后GC B细胞会在辅助T细胞的帮助下经历抗体亲和力成熟筛选，最后再分化产生浆细胞。然而，经历GC反应筛选后的B细胞向浆细胞分化的分子调控机制还有待研究。

徐和平实验室长期从事B细胞与体液免疫应答机制研究。通过分析公共数据库中不同发育和活化阶段B细胞基因表达的动态变化，他们发现相较于各种早期阶段的B细胞，浆细胞特异性地高表达多种共抑制信号分子受体，比如TIGIT分子。这引起了他们的兴趣，因为目前广泛认为共抑制受体主要是在T细胞上发挥抑制TCR信号、限制T细胞过度反应的作用，而这类分子在B细胞上的表达与功能鲜有研究。基于TIGIT特异性地在浆细胞阶段高表达，项目团队推测其对浆细胞可能有着不为人知的调控作用。通过构建骨髓嵌合体小鼠等经典免疫学模型，他们的研究发现TIGIT缺陷型浆细胞的增殖能力以及抗体分泌能力出现了显著性的下降。这些研究结果表明作为抑制T细胞活化应答的受体分子，TIGIT反而具有促进浆细胞应答的细胞内在分子功能。

在同一时间，匹兹堡大学的Harinder Singh实验室正着手于探究长寿命浆细胞的形成机制。他们从免疫后不同天数的小鼠的脾脏中富集浆细胞，并通过过继转移实验将这些细胞移植到没有成熟B细胞的受体小鼠内，然后在移植后不同天数检测抗体应答情况。实验结果发现免疫后5周的脾脏中含有长寿命浆细胞前体细胞。通过单细胞转录组分析，他们发现部分浆细胞前体细胞表达TIGIT分子。之后他们进一步通过过继转移实验证明表达TIGIT分子的前体细胞才能够形成长寿浆细胞。因此，Singh实验室的研究表明表达TIGIT的浆细胞是长寿命浆细胞的前体细胞。当两个团队交流彼此的研究成果时惊喜地发现了双方研究的一致性和连贯性。基于这些研究成果，双方提出了一个新的由TIGIT分子介导的浆细胞形成调控的初步模型（图2）。

图:2：由TIGIT分子介导信号促进浆细胞前体增殖与成熟

目前对于TIGIT在浆细胞上的研究还刚刚开始，徐和平研究团队正在围绕TIGIT分子在浆细胞上的动态表达调节机制、TIGIT配体分子来源、TIGIT在浆细胞内部的信号通路以及靶向TIGIT干预抗体应答过程等相关问题展开系统性地研究。

匹斯堡大学Harinder Singh教授、西湖大学徐和平研究员以及辛辛那提儿童医院Nathan Salomonis教授为论文共同通讯作者，匹斯堡大学博士后 Godhev Manakkat Vijay , 西湖大学博士生周明以及辛辛那提儿童医院博士生Kairavee Thakkar为本文共同第一作者。本项目受到科技部重点研发计划、国家自然基金委、西湖实验室、以及西湖教育基金会的资助；项目实施过程中得到了西湖大学实验动物中心、流式平台、基因组学平台以及超算平台的大力支持。