医学院徐和平与浙二医院陈焰团队合作揭示克罗恩病人体内记忆性B细胞应答异常

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近日，西湖大学医学院徐和平团队与浙江大学医学院附属第二医院消化科陈焰主任团队合作，在National Science Review杂志上发表了题为The multi-organ landscape of B cells highlights dysregulated memory B cell responses in Crohn's disease的论文。该研究系统性地研究了克罗恩病（Crohn’s disease）患者体内B细胞应答的复杂变化，为理解体液免疫应答在克罗恩病发病以及疾病进展中的作用与机制带来新的视角。

文章链接：

https://doi.org/10.1093/nsr/nwaf009

图1：文章截图

克罗恩病（Crohn’s disease）与溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）为炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）的两种主要亚型，主要表现为胃肠道慢性炎症，影响着全球数百万人的健康，且发病率还在持续上升。然而，到目前为止我们仍不清楚其确切的致病机制，临床上缺乏彻底治愈手段。近些年的研究进展表明溃疡性结肠炎患者中分泌抗体的浆细胞应答明显失调，但作为在中国主要流行的IBD亚型，克罗恩病中的B细胞应答系统性分析仍非常匮乏。

本研究对来自克罗恩病患者和非炎症性肠病对照组肠道及血液样本中的B细胞进行了单细胞转录组和免疫球蛋白测序分析。基于徐和平课题组前期研究开发的转录组与免疫球蛋白序列改变模式联合分析方法（Chen et al, Nature Immunology，2021），研究团队鉴定了肠道及血液循环中经历过抗原刺激的三大类B细胞，包括生发中心B细胞、浆细胞和记忆B细胞的主要亚群，并揭示了克罗恩病患者体内这些亚群特异的转录状态变化。此外，作者们发现血液循环中浆细胞以及末端回肠中驻留样记忆B细胞的占比与疾病严重程度呈正比，表明这些细胞可能促进肠道炎症。

对比非炎症性肠病患者，克罗恩病患者体内各类B细胞免疫球蛋白序列上的突变显著减少，表明体细胞高频突变过程被抑制，可能影响与之相关的抗体亲和力成熟过程。此外，在克罗恩病患者末端回肠炎症区域，IgA⁺浆细胞和IgA⁺记忆B细胞的比例显著下降，而IgG⁺浆细胞和IgM⁺记忆B细胞占比上升，表明肠道炎症反应同样影响了免疫球蛋白的类别转换过程。

在克罗恩病患者末端回肠中，记忆B细胞出现了更多的克隆扩增，表明肠道慢性炎症重新激活了记忆B细胞。通过比较不同B细胞群的免疫球蛋白组库，作者们发现，相比于非炎症性肠病患者，克罗恩病患者体内记忆B细胞与浆细胞之间共享更多的免疫球蛋白克隆，表明有更多记忆B细胞在重新活化后直接分化为浆细胞。为了验证肠道炎症对记忆B细胞命运的影响，作者们从病人回肠区域提取了记忆B细胞进行体外培养和浆细胞分化实验，证明了克罗恩病患者肠道（尤其是炎症区域）内的记忆B细胞能够更快地分化为浆细胞。

图2：文章图文摘要

综上所述，本研究系统性地解析了克罗恩病患者及非炎症性肠病对照患者肠道和血液中B细胞的组成、转录组以及抗体组库的异质性，揭示了克罗恩病人中抗体体细胞高频突变下降以及IgG抗体增加，发现了与肠道炎症程度呈正相关的组织驻留型记忆性B细胞，证明了肠道持续性炎症会促进记忆性B细胞直接向浆细胞分化。

西湖大学徐和平研究员与浙江大学医学院附属第二医院消化科、IBD多学科诊治中心陈焰主任为论文通讯作者，西湖大学博士生陈钿雨为本文第一作者。本项目受到科技部重点研发计划、国家自然基金委、浙江省自然基金委、西湖实验室、以及西湖教育基金会的资助；项目实施过程中得到了西湖大学实验动物中心、流式平台、质谱平台、基因组学平台、成像平台以及超算平台的大力支持。