近日，西湖实验室何丹阳课题组与西湖大学医学院徐和平课题组合作于Immunity杂志在线发表题为“Cognate interaction-dependent pathogenicity of meningeal B cells drives neuroinflammation relapse”的研究论文。研究成果揭示了具有自身反应性的B细胞会在脑膜原位与抗原特异性的T细胞发生互作，进而促进神经系统自身免疫性炎症的复发（图1）。

文章链接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00285-7

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多发性硬化症（MS）是中枢神经系统最常见的自身免疫性疾病，全球患者超过280万，其中约85%的患者以“复发-缓解”模式起病。尽管抗CD20抗体药物靶向疗法（如利妥昔单抗）可显著降低复发率，但仍有约30%的患者在治疗后出现中枢神经系统的炎症进展，暗示着中枢神经系统内可能存在对抗体药物治疗抵抗的位点。既往研究发现，多发性硬化症患者脑膜中存在B细胞滤泡样聚集，其与神经脱髓鞘及疾病进展密切相关，但这类细胞如何突破中枢免疫耐受、启动炎症级联反应，目前仍然是神经免疫学领域的核心谜题。

何丹阳课题组与徐和平课题组联合团队长期聚焦脑膜免疫微环境，其前期研究已证实：脑膜B细胞在发育早期可通过中枢神经系统抗原介导的阴性选择维持自身耐受（Wang et al.,Immunity,2021）。这一发现为破解“脑膜B细胞致病性”提供了关键线索——当这种局部耐受机制失效时，是否会成为神经炎症发作的“启动按钮”？

然而，围绕脑膜B细胞与神经系统炎症的研究面临三大科学困境：空间特异性难题——外周B细胞与中枢B细胞在抗原呈递、细胞因子分泌等功能上存在显著异质性，但缺乏精准操控中枢B细胞的研究工具；时间窗缺失难题——神经炎症发作前的“临床无症状期”炎症启动机制不明，无法捕捉关键早期事件；治疗靶向矛盾难题——全身性B细胞清除治疗虽对部分患者有效但增加感染风险，能否实现靶向清除中枢致病性B细胞，同时保留外周保护性B细胞的精准干预？

为攻克这些难题，研究团队开发了多维度解析脑膜免疫微环境的技术手段。首先，构建了中枢神经系统精准操控平台，开发了通过枕骨大孔注射的颅内显微注射技术，实现脑膜B细胞的特异性导入与特异性清除，避免对外周免疫系统的干扰；同时，构建MHC-II缺陷、GM-CSF敲除等基因编辑小鼠模型，解析分子机制的因果关系。

其次，结合单细胞测序与单B细胞受体（BCR）测序，绘制炎症进程中脑膜B细胞克隆扩增、T细胞活化及内皮细胞表型转换的动态轨迹，并进一步结合血脑屏障渗漏检测实验、免疫荧光显微成像等技术，可视化血脑屏障破坏与免疫细胞浸润的时空关联。此外，在复发-缓解型的中枢神经系统炎症EAE模型中，对比颅内低剂量给予抗CD20抗体治疗与全身性用药的疗效差异，评估针对中枢神经系统靶向治疗的可行性。

基于以上方法的开发和优化，团队研究发现脑膜自身反应性B细胞通过MHC II类分子呈递髓鞘抗原，与MOG特异性T细胞形成免疫突触，诱导T细胞分泌关键促炎因子GM-CSF。基因敲除实验证实，MHC-II缺失可完全阻断炎症加速效应。

在炎症放大方面，GM-CSF诱导中性粒细胞浸润与血管内皮细胞活化（VCAM-1、ACKR1高表达），后者进一步促进免疫细胞跨血脑屏障迁移。单细胞测序显示，该环路在临床症状出现前72小时已启动，形成“T-B细胞相互作用→GM-CSF释放→内皮细胞激活→更多免疫细胞募集”的炎症环路。

在治疗靶点方面，颅内注射少量的抗CD20抗体可特异性清除中枢神经系统局部的B细胞，使EAE复发率降低，并且对外周B细胞影响较小。机制研究表明，该疗法可降低内皮细胞的激活，从源头阻断炎症环路。

本研究在理论上首次证实中枢神经系统局部B细胞是神经炎症复发的“隐秘开关”，为多发性硬化疾病“中枢炎症驱动”理论提供了直接证据。技术上，建立的对中枢神经系统局部B细胞的精准操控平台，可推广至阿尔茨海默病等其他多种神经系统病的免疫机制研究。临床上，提出颅内低剂量靶向的治疗策略，相比全身用药可减少抗体用量，显著降低感染风险。这项研究揭示了脑膜作为‘神经-免疫’对话枢纽的关键作用，其价值不仅在于发现新的致病机制，更在于提供了‘解剖学靶向’的治疗思路。若在炎症风暴形成前阻断炎症环路，将有望实现‘精准灭炎’而不伤及全身免疫。

该研究由原西湖大学博士生王琰（现任广州医科大学附属妇女儿童医疗中心青年研究员）作为第一作者完成，何丹阳与徐和平共同指导。其中，徐的在实验模型构建与数据采集阶段承担关键工作；刘少睿负责关键数据分析；李昊阳、王寅生博士在论文修回阶段提供重要技术支持。该工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、西湖实验室、西湖大学医学院等项目资助。