北京时间2026年3月13日，西湖大学医学院郭天南团队与郑钜圣团队联合中山大学陈裕明团队，在Cell Metabolism在线发表了题为Large-scale metaproteomics of human gut microbiota reveals microbial functions in metabolic diseases and aging的研究论文。该研究通过高质量的宏蛋白质组学分析，揭示了肠道菌群在代谢疾病和衰老中的功能特征。

提纲挈领

肠道微生物群被誉为人体的“代谢器官”，其失衡与衰老及多种代谢性疾病密切相关。然而，长期以来，研究领域对直接执行代谢功能的蛋白质在不同人群中的表达谱及其与临床表型之间的深层联系仍缺乏系统性的探索。本研究基于广州营养与健康研究（GNHS）队列，利用DIA-PASEF质谱技术对1,399名个体的1,967份样本进行了宏蛋白质组检测，系统性地构建了人群规模的肠道菌群功能架构。研究揭示了微生物蛋白特征与年龄、代谢性疾病等44种宿主表型之间存在超过两万条显著关联，并深入阐明了降糖药物如何通过调控特定菌群的功能表达来辅助宿主维持血糖稳态。

原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00055-0

                 

图1 文章截图

研究共鉴定出92,082个微生物蛋白组和1,456个人源蛋白，涵盖325个属、456个物种及2,973个KO功能通路。基于此等数据，研究定义了肠道菌群的核心蛋白质组。

分析发现，粪杆菌属（Faecalibacterium）与拟杆菌属（Bacteroides）等核心成员在碳代谢、转录调节等基础生理功能上表现出高度的功能冗余性。同时，不同属间也展现出独特的功能分化。例如，拟杆菌属在无机离子转运方面表现活跃，而罗氏菌属（Roseburia）则显著富集了与细胞运动相关的蛋白。

图2 肠道微生物组的宏蛋白质组谱图分析。 (A) GNHS队列中的人群分布。其中，831 人提供了一次样本，568 人提供了两次样本。共有50个可用的临床表型。 (B) 宏蛋白质组谱图分析的实验策略。 (C) 1,967 份粪便样本在不同层级上的宏蛋白质组鉴定总数。 (D) 所有类型质控 (QC) 重复样本间的 Spearman相关系数。(E) 不同层级上平均每个样本的鉴定数量。 

研究团队进一步分析了49个宿主临床表型与宏蛋白质组的关联。通过广义线性模型，研究鉴定了宏蛋白组特征与44个宿主因子的26,249条显著关联。结果显示，2型糖尿病（T2D）治疗药物、血甘油三酯水平、粪便性状（Bristol评分）、饮茶习惯和年龄是与肠道菌群宏蛋白质组数据显著性关联最多的前6个因素。研究发现，人源蛋白受人口统计学因素影响较大，而微生物蛋白则对药物使用和代谢紊乱表现出更强的响应。这一结果从功能分子层面描绘了菌群-宿主互作的景观图谱。

图3 宿主临床表型与宏蛋白质组学特征之间的关系。(A)各表型对宏蛋白质组学不同层级特征变异的解释比例。(B)在不同层级上宏蛋白质组特征与宿主表型类别之间关联数量的总结。

衰老伴随着复杂的生理机能衰退，而菌群功能的动态演变被认为是调节这一进程的关键因素。研究结合了前述的横向对比结果以及568名参与者的纵向随访数据（中位间隔3.2年），锁定了161个受衰老显著影响的宏蛋白质组特征。随着年龄的增长，菌群的核心代谢功能经历了深度重构。特别是厚壁菌门（Bacillota）成员（如D. hominis）在脂质转运和能量生产相关蛋白的表达上调，提示菌群可能通过增强能量获取能力来代偿宿主营养吸收功能的减退。

与此相对，拟杆菌门（Bacteroidota）成员涉及营养转运的功能蛋白在衰老过程中普遍下调。这种宏蛋白质组层面的微生物功能变化揭示了菌群如何通过动态调整蛋白质翻译活性参与宿主衰老过程中的代谢退化，为研究健康老龄化提供了基于功能蛋白的微生物组参考。

图4 与年龄相关的微生物特征。（A）与年龄相关的微生物蛋白及其对应的分类学注释。“+” 表示与年龄呈正相关；“−” 表示与年龄呈负相关。（B）与年龄相关的微生物蛋白的功能及分类学注释。

通过跨疾病对比2型糖尿病、高血压及血脂异常，研究鉴定出一套通用的宏蛋白质组特征。在宿主层面，炎症标志物A1AG1及代谢应激相关蛋白GAA、CKMT在各类患者中共同升高。微生物层面则呈现“应激上调、有益下调”的特征模式：源自狄氏副拟杆菌（P. distasonis）和埃氏巨型球菌（M. elsdenii）的应激相关蛋白（如DegQ、UspA、OmpC）显著正相关，提示菌群在炎症环境下的防御性响应；与之相对，以普拉梭菌（F. prausnitzii）为代表的Bacillota门成员所表达的有益代谢蛋白（涉及能量转换、碳水转运及辅酶代谢等核心通路）则普遍匮乏。这一跨越物种分类的共有功能紊乱特征揭示了不同代谢疾病背后存在的一致微生态失调规律，为开发广谱代谢干预手段提供了分子靶点。

图5 与代谢性疾病相关的微生物蛋白群的功能和分类学注释。

研究发现，降压和降糖药物在改善临床指标的同时，能在分子水平重塑菌群的功能谱。其中，普拉梭菌（F. prausnitzii）被鉴定为对药物敏感的核心物种，并在不同疾病中表现出独特的响应模式：在2型糖尿病中，该菌相关蛋白在未治疗组异常升高，但在经过治疗后回落；而在高血压和血脂异常的情况下，药物干预则有助于恢复其在疾病状态下减少的功能活性。功能富集分析显示，药物显著调节了普拉梭菌参与的磷酸转移酶系统、脂肪酸生物合成及糖代谢通路。这表明，药物的部分疗效可能通过纠正肠道微生态的功能紊乱来实现。

图6 在三种疾病中鉴定出的普拉梭菌的药物相关蛋白的通路富集结果。DLP，血脂异常；T2D，糖尿病；HBP，高血压；D(+) T(↓)，与疾病正相关，而治疗负相关或不相关的微生物蛋白质；D(−) T(↑)，与疾病负相关，而治疗正相关或不相关的微生物蛋白质。

在针对2型糖尿病的深度分析中，研究揭示了微生物功能蛋白在疾病调控中的关键作用。通过对锁定的683个与糖尿病显著相关的微生物蛋白进行功能分类，研究发现超过半数蛋白直接参与了蛋白质翻译、碳水化合物及氨基酸代谢、脂质代谢等关键生理过程。

通过对27个核心物种进行关联聚类，研究定义了三个功能迥异的微生物阵营：第一类由毛螺菌科（Lachnospiraceae）等21个物种组成，其表达的基础代谢蛋白与糖尿病呈显著负相关；第二类双歧杆菌则在患者中表现出氨基酸转运蛋白的显著升高；第三类由巨型球菌属（Megasphaera）组成，其功能高度聚焦于能量产生。这种基于蛋白表达水平的功能分群，不仅界定了不同菌群在病理过程中的功能分工，更阐明了微生物群如何通过代谢重塑参与宿主血糖稳态的失衡。

图7 2型糖尿病相关物种与物种特异性微生物蛋白的共发生网络。物种水平的连线代表 Spearman 相关系数绝对值 |r| ≥ 0.3 且经 BH 校正后的p值 ≤ 0.05。圆圈表示按类别着色的蛋白功能。带有“+”符号的圆圈表示正相关；不带该符号的表示负相关。矩形代表物种：粉色表示正相关，蓝色表示负相关。

通过整合独立队列验证与机器学习模型，研究最终锁定了2型糖尿病中的关键物种——埃氏巨型球菌（M. elsdenii）。分析发现该菌在药物治疗组中显著富集，且体外实验证实二甲双胍和阿卡波糖能直接促进其生长。宏蛋白质组数据显示，该菌涉及乳酸利用、丁酸产生（如LutB/C、atoB、bcd等）的关键蛋白在糖尿病背景下显著上调。随后的动物实验进一步证实，补充该菌能显著提升高脂饮食小鼠肠道丁酸水平，并有效降低空腹血糖。基于这些证据，研究提出了“菌药协同”的假设，即抗糖尿病药物通过促进埃氏巨型球菌（M. elsdenii）生长，驱动其转化乳酸产生丁酸，进而辅助调节宿主血糖稳态。该成果为糖尿病的病理机制提供了新见解，也为开发精准益生菌疗法提供了坚实支撑。

图8 整合宏蛋白质组数据与多维实验证据构建的埃氏巨型球菌调节血糖稳态的机制模型。

本研究依托高质量数据的临床队列，建立了人群水平肠道菌群蛋白功能的参考基准，系统证明了宏蛋白质组学在捕捉菌群于疾病和衰老中功能状态方面的卓越能力。特别是关于降糖药物通过促进埃氏巨型球菌产生丁酸来辅助治疗的发现，为基于肠道微生物的精准医疗提供了新思路。尽管研究提供了详实的数据，但作者也谨慎指出，该队列主要基于单一族群，未来仍需通过多中心、多组学的深度整合研究来进一步验证这些功能特征的普适性。

原西湖大学博士后梁爽（现为浙江省农业科学院副研究员）、西湖实验室助理研究员孙莹莹、西湖大学医学院助理研究员苗泽蕾，以及中山大学博士生黎帮燕为该研究的共同第一作者。西湖大学医学院的郭天南教授、郑钜圣教授，中山大学的陈裕明教授，以及西湖实验室的朱怡研究员为该研究共同通讯作者。该项目得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金项目、浙江省重点实验室建设项目、新型疫苗与抗体平台开发项目和西湖教育基金的共同资助。