孕期是母亲生命历程中的一个重要且特殊的阶段，也是子代生命的起始阶段，关乎母子两代人的健康与远期疾病结局。妊娠期内，母体消化系统、内分泌系统、免疫系统的各器官会发生适应性改变，以支持或适应胎儿在宫内的生长发育。此外，肠道菌群作为一个已被广泛认可的虚拟“器官”，在孕期同样经历组成结构与功能的动态变化，并且这种变化可能并非仅仅是适应宿主身体机能改变的一种被动变化，而是可驱动影响宿主生理活动的一种主动改变。人体肠道内不仅有大量的细菌，同时还有不容忽视的真菌，肠道细菌与真菌作为肠道微生态的重要组分，不可避免地存在相互作用，比如互利共生、偏害共生、寄生或者竞争等。并且，肠道细菌与真菌的相互作用又与宿主的健康状态密切相关。西湖大学医学院郑钜圣团队于2022年发表于Gut的研究（点击浏览），首次揭示了肠道真菌组与细菌组的跨界交互对人体代谢健康的潜在影响及多组学关联机制，引起了领域内对肠道真菌健康效应的广泛关注。然而，对于孕妇群体的肠道菌群研究，既往报道仍主要聚焦于肠道中的细菌，探讨其对妊娠期健康的潜在影响，缺乏对妊娠期肠道真菌的描绘，及其对妊娠期代谢健康或不良妊娠结局的影响研究。

文章链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2024/05/09/gutjnl-2024-332260 

同济华西双流出生队列于2017年启动招募，在2017-2020年间共计纳入7000多名孕妇，该队列在孕早期、孕中期、孕晚期分别对入组孕妇开展问卷调查、临床检查以及生物样本采集工作，并随访记录分娩结局。本研究基于该队列选取了4800例具备ITS2扩增子测序数据的孕妇纳入分析，首先描绘了肠道真菌组图谱，鉴定了主要真菌肠型（酵母菌属主导型、曲霉菌属主导型和念珠菌属主导型）与核心肠道真菌菌属，并刻画了影响孕妇肠道真菌组成结构的影响因素以及与真菌肠型相关的肠道细菌功能通路和宿主血清代谢谱。

妊娠期肠道真菌组成的影响因素与肠型描绘

进一步聚焦514例发生不良妊娠结局（包括早产、低出生体重、巨大儿）的孕妇以及545例健康结局的孕妇的分析发现，相比于既往在中老年人群中所呈现的相对稳定的肠道真菌组成，孕期肠道真菌组成发生了较为剧烈的改变。就真菌肠型来讲，有高达 68.5%的孕妇在孕期经历了真菌肠型的改变；对于真菌组成的α多样性，分析结果表明在孕早期到孕中期出现较大幅度的下降，而在孕中期至孕晚期阶段则保持相对稳定。值得注意的是，这种变化规律在不同妊娠结局的亚组之间没有显著性差异，提示肠道真菌多样性的降低可能是孕期所固有的变化特征。

研究团队还将肠道细菌组成在孕期的变化幅度作为对比，结果表明肠道真菌的个体内纵向变化幅度更为剧烈，并且达到甚至超过个体间肠道真菌组成的差异水平。进一步分析发现，孕前超重状态与孕期肠道真菌组成的变化幅度显著相关，孕前越是超重则孕期的肠道真菌变化幅度越剧烈。这种剧烈的肠道真菌组成上的变化可能主要受大量肠道真菌的消失所驱动，在纵向分析的子队列中，发现孕早期检测到的410个真菌菌属中有390个菌属的出现频率不足40%，而这些菌属中的绝大多数（97.6%）都无法在孕晚期时再次被检测到。相比之下，本研究所鉴定的核心真菌菌属则相对稳定，在孕期的丢失率约为55.7%，其中酵母菌属、曲霉菌属和念珠菌属是最为稳定的三大菌属。运用机器学习模型，研究团队还定义了在孕早期和孕晚期之间最具有区分度的具体菌属，包括红酵母菌属、青霉菌属、曲霉菌属、毕赤酵母属、根霉菌属、酵母菌属、念珠菌属和枝孢属等。

孕早期与孕晚期肠道真菌特征刻画

聚焦孕期肠道真菌与妊娠期并发症及不良妊娠结局的关联，研究团队发现孕早期肠道中Mucor菌属和Wallemia菌属的相对丰度分别与孕期发生妊娠期糖尿病和妊娠期高血压的风险呈正相关，并且验证了妊娠期糖尿病和妊娠期高血压均与多种不良出生结局相关，包括巨大儿、早产和低出生体重。此外，Mucor菌属还与巨大儿风险直接相关，鉴于此，研究团队继续通过中介分析探索了Mucor菌属是否通过引起妊娠期糖尿病的风险升高进而导致巨大儿的发生。结果表明，Mucor菌属与妊娠期糖尿病相互独立地影响巨大儿的发病风险，提示两者可能通过独立的通路影响胎儿的宫内过度生长。

综上所述，该研究描绘了孕妇人群的肠道真菌组图谱，并首次分析了孕妇人群真菌组的影响因素以及在整个孕期的动态变化规律；通过进一步整合肠道细菌组、宏基因组功能注释、宿主代谢组等数据，从多组学的角度围绕肠道真菌组刻画了其与肠道细菌组成与功能、宿主代谢谱、妊娠期并发症、出生结局等之间的关系网络，为不良妊娠结局预防的新型干预靶点开发提供了重要的参考与启示。

西湖大学医学院副研究员付元庆、博士后苟望龙、华中科技大学同济医学院公共卫生学院博士生吴萍及赖雨薇为该论文共同第一作者，西湖大学医学院郑钜圣研究员、四川大学华西第二医院潘雄飞研究员及华中科技大学同济医学院公共卫生学院潘安教授为该论文的共同通讯作者。课题受到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省“尖兵”“领雁”研发攻关计划、浙江省自然科学基金、西湖实验室（生命科学和生物医学浙江省实验室）以及西湖教育基金会的资助；项目实施过程中还得到了西湖大学高性能计算中心的大力支持。

西湖大学精准营养与计算医学实验室：