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https://www.nature.com/articles/s41589-025-01860-0

生物分子凝聚体作为无膜细胞器，在调节应激反应、酶促通量控制及信号转导中发挥关键作用。这类结构通过富集特定大分子形成独特的微环境，经过人工改造在合成生物学领域展现出巨大应用潜力。而人工凝聚体的构建仍存在几个关键难题。首先是“泄漏”问题：人工设计的凝聚体组分容易外流到周围环境，造成不必要的泄露。其次是时空控制难：现用人工凝聚体难以实现对靶标精准束缚与释放。更棘手的是凝聚体定位调控问题：目前人工凝聚体系统缺乏细胞定位的智能运输系统。这些问题极大地限制了人工凝聚体的应用空间和调控效率。

曾安平教授团队最新研究发现，源自大肠杆菌的球状蛋白LplA展现出独特的温度响应且化学可调的相变特征，并在真核系统中呈现“类固态”凝聚体特性（详见Nature Communications，2025, https://doi.org/10.1038/s41467-025-57886-4）。LplA形成的这种鲜有报道的凝聚体性质为当前合成生物学领域的两个关键难题提供了突破性思路：其一是该凝聚体特有的致密网络（类固态）结构相较于传统液态凝聚体可显著降低分子泄露风险，其二是作为完全正交的凝聚体系统可减少对内源凝聚体系统的扰动。

针对上述问题，西湖大学曾安平教授与解明岐教授团队合作，基于人造“核中之核”束缚生物大分子的设计理念开发了一个可用于哺乳动物基因多水平调控的双组分系统。通过充分发挥低流动的类固态人工凝聚体的“隔离”特性，该系统利用多种类固态人造凝聚体骨架以及可以搭配不同定制功能蛋白的锚定模块，开发了一套多维调控工具箱。该工作“Programmable solid-state condensates for spatiotemporal control of mammalian gene expression”近日发表于Nature Chemical Biology期刊。该工作通过可编程的类固态凝聚体成功解决了人工无膜细胞器泄漏、时空控制精度低及定位受限等难题，实现了人工凝聚体亚细胞定位调控、转录激活、转录抑制和翻译抑制四个方面的多水平时空调控。

图1. 可编程的双组分人造凝聚体用于哺乳动物基因表达多水平调控概念图

01 智能定位导航系统：可转位的人工凝聚体

本研究以曾安平课题组近期发现的呈现独特相变性质的LplA蛋白为模版蛋白，通过搭配不同细胞膜、细胞质和细胞核定位的信号肽，实现了人工凝聚体在细胞质、细胞核和细胞膜三者的转位。

图2. 人造凝聚体的亚细胞定位调控概念图

02 CRISPRa超效激活器

本研究中首次提出了“核酸（gRNA）+蛋白质（dCas9）”双水平束缚的策略，再通过筛选多种天然凝聚体骨架开发出高效的CRISPRa调控工具，实现了比现在蛋白质编程分隔（split）策略更高的CRISPRa能力，在最大程度保存融合蛋白活性的情况下实现了良好的转录激活能力。

图3. 基于人造凝聚体的CRISPRa激活

03 动态转录拦截网

基于固态凝聚体的低流动性特性，研究人员创建了一种新型转录抑制系统。该系统利用DNA结合蛋白将人工凝聚体靶向特定基因启动子区域，在多个实验场景中表现出优于KRAB系统的性能。

图4. 基于人造凝聚体的转录抑制

04 核内翻译防火墙

最后，基于细胞核定位的人造凝聚体，本研究提出了“mRNA核束缚”的翻译抑制策略，利用细胞核定位的人造凝聚体实现将靶标mRNA隔绝于细胞核中最大程度减少同细胞中核糖体接触导致的翻译泄露。该研究利用“核中之核”提出的新型细胞核中翻译系统，展示出较细胞质人工凝聚体翻译调节系统优秀的调节能力。

图5. 基于细胞核人造凝聚体的翻译抑制

该研究首次实现了哺乳动物细胞中人工凝聚体的可编程调控与精准定位，其高度可扩展性和模块化设计为未来基因和细胞治疗提供了全新工具箱。该成果标志着在生物分子凝聚体工程化改造及功能拓展方面取得重要进展，将推动合成生物学领域进一步发展。

西湖大学曾安平教授、解明岐教授为该论文共同通讯作者，西湖大学博士生王昱开、蒋健为本论文共同第一作者。课题受到了科技部、国家自然科学基金、腾讯基金会、西湖实验室生命科学与生物医学HRHI计划、国家重点研发计划、西湖大学合成生物学与生物智造中心以及全省智能低碳生物合成重点实验室的资助和支持，项目得到了西湖大学显微成像平台以及西湖大学杨培国课题组的支持和帮助。