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全球约3亿人受哮喘影响，其中50–70%为过敏性哮喘。过敏性哮喘的核心特征包括支气管高反应性和以嗜酸性粒细胞浸润为标志的慢性气道炎症。黏液层作为抵御吸入性病原体和颗粒的先天防御第一道防线，其功能紊乱通过直接或间接的机制影响多种肺部疾病，如黏液过度分泌可阻塞气道腔，加剧肺部感染性和炎症性疾病；依赖纤毛细胞节律性运动的黏液纤毛清除（MCC）功能受损，可导致原发性纤毛运动障碍、囊性纤维化、哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病恶化。但目前对纤毛细胞在2型炎症中的免疫调节机制仍知之甚少。
IL-17家族包含6种结构相关细胞因子：IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25）和IL-17F。该家族在调控自身免疫疾病与炎症反应中扮演着重要的作用，部分已在临床中得到了验证。IL-17A 和 IL-17F 主要由 T 淋巴细胞产生，它们通过与 IL-17RA/IL-17RC 受体结合，在细菌和真菌感染期间的黏液免疫中发挥着至关重要的保护作用。其中针对IL-17A 的多款单克隆抗体（mAbs）被获批用于治疗中重度斑块型银屑病、风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎等；针对IL-17RA及IL-17A/F的抗体也有获批；近年来，IL-17与ICB治疗的关联被广泛研究，针对癌症的联合治疗目前也进入了临床试验。IL-17E（也称为 IL-25），由气道上皮细胞产生，是大名鼎鼎的“警报素”，其促进 2 型免疫和过敏反应，而 IL-17B 已被报道在哮喘和结肠炎症中与 IL-25 具有相反的作用，可能通过竞争相同的异二聚体受体 IL-17RA/IL-17RB来实现。IL-17C 与 IL-17RA/IL-17RE 结合，通过促进 Th17 细胞分化或诱导炎症细胞因子/趋化因子参与炎症反应和自身免疫性疾病发展。IL-17D 是 IL-17家族中研究最少的细胞因子。2021年董晨课题组Huang et al鉴定了 CD93 是IL-17D 非经典的功能性受体，IL-17D/CD93 轴通过增强 ILC3 中的 IL-22 生成，在结肠炎和结肠癌中发挥着重要作用。此外，IL-17D 还被证实能够通过抑制角质形成细胞中 DDX5 的表达来调节由 IL-36R 介导的皮肤炎症。但IL-17D 在其他组织如气道中的作用仍不明确。
2025年8月5日，西湖大学医学院董晨教授团队在Journal of Experimental Medicine在线发表了题为Ciliated cell–derived IL-17D restrains allergic asthma through controlling monocyte recruitment的研究成果。该研究发现气道中参与MCC功能的纤毛细胞会持续地表达 IL-17D，在小鼠哮喘模型中发挥着“免疫刹车”的作用。IL-17D 通过与 CD93 结合，能够抑制经典单核细胞进入肺部以及它们随后转化为更具致病性的肺泡巨噬细胞的过程。如果 Il17d 或 Cd93 缺失，经典单核细胞上的趋化因子受体（包括 CCR6）的表达就会增加，从而增强它们向肺部的募集以及 2 型炎症的加剧。该研究揭示了纤毛细胞和 IL-17D 在小鼠过敏性哮喘中的保护作用，这一发现可为进一步探索用于治疗相关疾病的可能性提供依据。
原文链接：https://doi.org/10.1084/jem.20242328
细胞因子的来源对其体内功能导向可以提供线索。Huang et al前期数据显示Il17d mRNA在小鼠肺部高表达。为了探究IL-17D在气道中的表达模式，作者构建了Il17d-tdTomato报告基因小鼠，通过免疫荧光共染色、全组织透明化染色等技术，发现气道纤毛细胞是IL-17D的主要来源。作者使用了另一种报告基因小鼠Foxj1tm1.1(cre/ERT2/GFP) 将纤毛细胞分选出来，在mRNA和蛋白水平上均鉴定了纤毛细胞是气道上皮中高表达IL-17D的细胞类群。进一步地，在该小鼠的纤毛细胞中特异性敲除Il17d, 发现整个肺部的Il17d转录水平大幅度降低，最终作者得出结论，小鼠的气道纤毛细胞是IL-17D的主要来源。
气道上皮由至少40种细胞类型构成，作为抵御过敏原的第一道防线，通过释放警报素等细胞因子，及趋化因子和神经肽等参与激活2型免疫反应。因此，作者尝试对比了Il17d缺失小鼠与野生型小鼠在过敏性肺部疾病中的表型。尘螨和烟曲霉菌提取物均在KO小鼠中诱导了更严重的2型免疫反应。这代表IL-17D在小鼠的过敏性哮喘模型中具有保护作用。
接下来，作者试图探究该保护作用背后的机制。已知CD93是IL-17D的功能性受体，作者对过敏性哮喘反应中肺部CD93的表达进行了流式染色与分析。与稳态下相比，CD93+细胞在尘螨提取物诱导模型中显著富集，且高表达在免疫细胞中。进一步地分析发现，在14天的尘螨模型中，经典单核细胞（CL Mono）大量向肺部浸润，是早期的主要表达CD93的细胞，后期是巨噬细胞尤其是肺泡巨噬细胞 (AM) 是主要贡献者。通过使用CCR2敲除鼠，作者们论证了表达CD93的肺泡巨噬细胞和肺间质巨噬细胞主要是由招募来的CL Mono分化而来，而非组织驻留的巨噬细胞池（TRM）的更新。更进一步地，作者通过Cd93f/f Lyz2-Cre小鼠实现了过敏性哮喘模型中CD93在阳性群中的敲除，并将其与Cd93f/f小鼠对比，发现CD93特异性敲除的表型与在 Il17d−/−小鼠中所观察到的表型极为相似， 因此进一步证实了CL Mono及其子代是 IL-17D/CD93轴在过敏反应中的主要靶细胞。
那IL-17D/CD93是如何调控CL Mono及其子代呢？在排除掉IL-17D/CD93对CL Mono的发育的影响后，作者发现在尘螨模型中，IL-17D/CD93可能影响CL Mono向肺部的招募。Il17d 或Cd93缺失均导致骨髓和血液中CL Mono的比例下降，而Il17d 缺失的小鼠在多种过敏原诱导的模型中均显示有更多的CD93+ AM在肺部的浸润。为了判断该调控是内源性的还是外源性的，作者构建了骨髓嵌合模型证明了CD93内源性地调控CL Mono的行为。为了直接验证推测，作者将 WT或Cd93−/−小鼠的 CL Mono 直接过继转移到 Ccr2-/-小鼠体内，随后受体小鼠使用尘螨提取物免疫。Cd93−/−小鼠的 CL Mono 移植导致受体肺部浸润的CL Mono数量明显多于WT供体组。此外，与WT 组相比，Cd93−/−组中 CD45+ 细胞和AM的绝对数量均显著增加。这些发现表明，Cd93内源性地抑制 CL Mono 进入肺部进而缓解2型炎症反应。
最后，作者试图探究IL-17D/CD93如何影响CL Mono的运动能力。通过体外刺激试验和转录组分析发现，IL-17D可以抑制野生型CL Mono 细胞中与细胞迁移相关的基因通路，如“细胞外基质重组”、“纤毛运动”和“趋化信号调节”等。此外，一些已知会加重哮喘病理的促炎基因，如Il1b、Il6、Tnf、Mmp3等也被IL-17D下调。作者关注到CCR6, 一个对CL Mono招募关键的趋化因子受体，被IL-17D/CD93下调。在尘螨模型中，Il17d 或 Cd93 缺失均显示外周血中CL Mono的CCR6表达上调。CCL20, CCR6的配体，在建立尘螨模型的小鼠肺部中的转录显著增强，这暗示着在肺部这样一个血管高度富集且与气管/支气管临近的组织中，纤毛细胞来源的IL-17D可以通过抑制血管中CL Mono的CCR6的表达从而抑制其向肺部的募集进而转化为AM等子代细胞。
另外，为了加深对IL-17D/CD93-CL Mono与2型炎症反应的联系的理解。作者还比较了尘螨模型中野生型和Il17d−/− 小鼠的 AM的表型。GSEA分析显示Il17d−/− 相对于WT小鼠的 AM 的转录组更偏向于 M2 型巨噬细胞，作者通过流式细胞术对Arg 1，一种M2巨噬细胞的标志物的染色，也进一步证实了这一结论。进一步的分析表明，来自 Il17d−/− 小鼠的 AMs 呈现出许多促炎基因和趋化因子的表达上调，值得注意的是，Ccl24，这个编码广为人知的嗜酸性粒细胞的趋化因子，在Il17d−/−小鼠的 AMs 中显著上调。与这些发现一致的是，Il17d−/−小鼠的 AMs在转移到巨噬细胞缺失的小鼠中引发了更严重的过敏性气道炎症，与野生型小鼠组相比，肺组织和支气管肺泡灌洗液中的CD45+细胞和嗜酸性粒细胞数量均显著增加。因此，IL-17D /CD93通过调节CL Mono的浸润以及其向后代AMs的转化来抑制过敏性气道炎症。
综上所述，该研究首次揭示了纤毛细胞在维持肺部稳态方面具有双重功能，既可参与MCC过程的物理清除，又通过持续性表达IL-17D发挥免疫调节作用；此外该研究鉴定了新的负调控通路，IL-17D-CD93可以通过抑制CL Mono的招募，影响肺部AM池的组成，进而参与2型免疫反应。此外，通过对已发表的人的单细胞数据的分析发现，IL17D同样也被人的肺上皮细胞所表达，另有研究报道，sCD93在由花粉过敏引发的哮喘小鼠模型以及哮喘患者体内的血清中含量均有所升高。因此，该报道为进一步探索治疗过敏性哮喘提供了临床前的依据。
清华大学基础医学院已毕业的博士生原磊为本文第一作者，已出站的博士后黄金伶等人为该课题做出了重要贡献，通讯作者为西湖大学医学院董晨教授。
